EUROPA
PRESS
16 enero
2020
El
Alzheimer se activa por una señalización defectuosa de una hormona
Investigadores de la Universidad de
Alabama han revelado, a partir de experimentos preclínicos, una pieza clave que
falta en el rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer, según la cual la
catarata de la enfermedad de Alzheimer se activa por una señalización
defectuosa de la noradrenalina.
Según publican en la revista 'Science
Translational Medicine', eso permitió experimentos de
prueba de concepto, usando un medicamento existente, que redujo drásticamente
la patología y los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en dos modelos de
ratones, lo que potencialmente ofrece un tratamiento inmediato para esta
enfermedad devastadora.
La investigación incluía análisis de tejido cerebral humano
y datos clínicos longitudinales que respaldaban los datos del modelo de ratón
in vivo.
"Nuestro estudio proporciona información traslacional sobre los mecanismos subyacentes a la
toxicidad de la proteína beta amiloide, que puede
tener fuertes implicaciones para el diseño futuro de medicamentos, apunta Qin
Wang, profesora en el Departamento de Biología Celular, del Desarrollo e
Integrativa en la Facultad de Medicina de la UAB. Identifica una interacción
del receptor acoplado a la proteína amiloide beta/G
que representa un objetivo terapéutico atractivo específico para la enfermedad
de Alzheimer".
Curiosamente, el mecanismo patológico encontrado también
puede explicar el fracaso de numerosos ensayos clínicos de Alzheimer que se centraron
en la reducción del culpable de la enfermedad de Alzheimer: la acumulación de
proteína amiloide en el cerebro.
Wang recuerda que es ampliamente aceptado que la acumulación
de oligómeros beta amiloides
en el cerebro actúa como un desencadenante para inducir cambios patológicos en
la proteína tau, y que la proteína tau alterada es la bala que ataca y mata las
neuronas en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la vía que conecta a estos
dos era desconocida.
Wang y sus colegas descubrieron que los oligómeros
beta amiloides secuestran la señalización de
norepinefrina en las neuronas cerebrales, lo que redirige falsamente esta señal
para activar una quinasa llamada GSK3-beta. Esa
enzima quinasa activada, a su vez, hiperfosforila la proteína tau, haciéndola tóxica para las
neuronas.
Este nuevo cableado de la señalización de noradrenalina se
lleva a cabo en un receptor de membrana celular en la superficie de las
neuronas llamado receptor adrenérgico alfa-2A. Este receptor es parte de una
gran familia de receptores acoplados a proteínas G que detectan moléculas fuera
de una célula y luego activan una señal interna que causa una respuesta
celular.
Mientras que una cierta concentración de oligómeros
beta-amiloides puede activar GSK3-beta, la presencia
de noradrenalina sensibilizó ampliamente esa activación en hasta dos órdenes de
magnitud, según descubrieron Wang y sus colegas.
Por lo tanto, los investigadores de la UAB especulan con que
las concentraciones nanomolares de oligómeros beta-amiloides en el
cerebro humano inducen una cascada patógena de GSK3-beta/tau en las primeras
etapas de la enfermedad de Alzheimer. Esta teoría sugiere por qué han fallado
varios ensayos clínicos para reducir los niveles de oligómeros
beta-amiloides en pacientes con enfermedad de
Alzheimer: no pueden reducir los niveles de amiloide
a concentraciones tan bajas.
El receptor adrenérgico alfa-2A tiene un punto de unión para
el neurotransmisor norepinefrina, y esa unión activa un proceso de señalización
que moviliza el cerebro y el cuerpo para la acción. Los investigadores de la
UAB encontraron que los oligómeros beta-amiloides se unen a un sitio separado en el receptor
adrenérgico alfa-2A, distinto del sitio para la unión de noradrenalina. Esto
inicia el 'secuestro' patológico.
Tal unión en un segundo punto se llama unión alostérica. En
los receptores acoplados a proteínas G, se sabe que los ligandos
alostéricos a menudo alteran la señalización del receptor como parte de la
fisiología normal. Después de que los investigadores se dieron cuenta de la
unión alostérica, buscaron para ver qué quinasa
podría ser activada por esa unión, que es cómo identificaron GSK3-beta.
Algunos datos clínicos apoyan este mecanismo. Los
investigadores encontraron que el receptor adrenérgico alfa-2A de la corteza prefrontal postmortem de pacientes con enfermedad de
Alzheimer tuvo un aumento significativo en la actividad del receptor
adrenérgico alfa-2A, en comparación con los controles no dementes y de baja
patología.
Además, el análisis epidemiológico de los casos del Centro
Nacional de Coordinación del Alzheimer mostró que tomar el medicamento
clonidina, un activador del receptor adrenérgico alfa-2A utilizado para
disminuir la presión arterial, empeora la función cognitiva en pacientes con
déficit cognitivo. Además, los efectos adversos de la clonidina fueron más
fuertes en pacientes con demencia más severa. El uso de clonidina no tuvo
efecto en sujetos con cognición normal.
Wang y sus colegas probaron un medicamento ya existente, idazoxano, en un modelo de ratón con Alzheimer. Se trata de
un antagonista del receptor adrenérgico alfa-2A que se ha investigado en
ensayos clínicos para la depresión. La hipótesis era que el bloqueo de idazoxano del receptor adrenérgico alfa-2A en presencia de
patología amiloide-beta mostraría potencial
terapéutico. Eso se confirmó en ratones modelo con Alzheimer.
Los ratones fueron tratados con idazoxano
durante ocho semanas a partir de los 8 meses de edad, un punto en el que las
placas beta amiloides ya están presentes en el cerebro
y el receptor adrenérgico alfa-2A muestra una mayor actividad.
En comparación con los controles, los investigadores de la
UAB descubrieron que idazoxano revirtió la hiperactivación de GSK3-beta en los cerebros de los
cerebros de los ratones, brindando apoyo adicional para el papel crítico del
receptor adrenérgico alfa-2A en la mediación de la activación inducida por
beta-amiloide de GSK3-beta en vivo.
"Estos datos demuestran que bloquear la señalización de
noradrenalina a través del receptor adrenérgico alfa-2A es una estrategia
efectiva para mejorar los déficits cognitivos y patológicos asociados con la
beta amiloide", apunta Wang.
"Los bloqueadores de los receptores adrenérgicos
alfa-2A, como idazoxano, se han desarrollado para su
uso en otros trastornos, y la reutilización de estos fármacos podría ser una
estrategia potencialmente efectiva y fácilmente disponible para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer", recuerda.
"Además, nuestros datos sugieren que la interacción del
receptor adrenérgico amiloide-beta/alfa-2A es un
objetivo terapéutico atractivo y específico para la enfermedad de Alzheimer
porque la cascada del receptor adrenérgico alfa-2A/GSK3-beta/tau solo puede
activarse en el presencia de oligómeros beta amiloides".